Моноклональные тела что это такое

Что это такое – моноклональные антитела?

Моноклональные антитела – белковые вещества или иммуноглобулины. Их действие направлено против одной единственной детерминанты конкретного сложного антигена.

Впервые их смогли синтезировать в 1975 году два иммунолога – Ж. Келер и С. Мильштейн. Для этого из селезенки иммунизированных животных был извлечен В-лимфоцит, который объединили с клеткой миеломы. При этом от лимфоцита была получена специфическая реакция к конкретной антигенной детерминанте, а от миелоидной клетки – бессмертие, способность к размножению и синтезу антител. Результатом такого симбиоза стала клетка, которую назвали гибридома.

Однако, она сохраняла животные белки, поэтому после введения в организм человека вызывала иммунный ответ против себя. Частично решить эту проблему удалось в 1988 году Г. Винтеру. Он «огуманизировал» моноклональные антитела, заменив белки животного происхождения на белковые компоненты человека. Обновленный вариант стали называть химерными антителами.

Дальнейшая разработка связана с созданием фармацевтических препаратов, которые будут полностью гуманизированы. То есть 90% должны быть гомологичны человеку, а оставшаяся часть – фрагменты, отвечающие за специфическое связывание веществ.

Оценка нейтрализующей способности антител, индуцированных лекарственным препаратом моноклональных антител

Свое действие МкАТ оказывают с помощью различных механизмов, начиная от простого связывания с антигеном, которое само по себе опосредует клинический эффект, до связывания с антигеном и опосредуя 1 или несколько иммунобиологических механизмов, которые совместно определяют совокупный клинический ответ. Следовательно, несмотря на то, что может показаться, что простое связывание является единственным механизмом, определяющим клиническую эффективность, свой вклад могут вносить также и другие эффекты. В некоторых случаях множественные функции МкАТ действуют аддитивно или синергично, приводя к совокупному комбинированному клиническому эффекту, что в некоторых случаях поддается трудной экспериментальной дифференциации, позволяющей установить, каким образом МкАТ оказывает свое клиническое действие

В связи с этим при использовании интактных МкАТ необходимо с осторожностью выдвигать предположение о том, что Fc-опосредованные иммунобиологические эффекты препарата не вносят вклад в клиническую эффективность, даже если простое связывание с антигеном рассматривается в качестве основного механизма действия. В этой связи преимуществом для определения нейтрализации обладает количественное определение на основе клеток

В таких случаях, используя биологические и иммунологические методы количественного определения, необходимо провести тщательное установление биологических характеристик МкАТ. Затем необходимо оценить свойства МкАТ, чтобы подобрать надлежащую стратегию количественного определения нейтрализации.
Антитела, нейтрализующие биологическую активность биологических препаратов, способны снижать их клиническую эффективность. Необходимо определять нейтрализующую способность всех выработанных антител. Отсутствие таких данных требует обоснования. В отношении большинства биологических препаратов наиболее подходящим методом количественного определения нейтрализующей способности антител является количественный биологический метод, определяющий нейтрализацию антителами биологической активности препарата. Вместе с тем характер клинического способа действия МкАТ предполагает, что наиболее выражено снижают клиническую эффективность выработанные антитела, блокирующие связывание МкАТ с мишенью. Таким образом, методами выбора с целью определения нейтрализующей способности МкАТ являются конкурентные методы связывания с лигандом, а не классические количественные биологические методы. Это отличает МкАТ с точки зрения оценки иммуногенности от других классов биологических препаратов.

История открытия

Ещё в начале XX века Пауль Эрлих постулировал, что если бы мог быть выработан компонент, способный селективно связывать возбудитель, вызывающий заболевание, то вместе с этим компонентом к нему мог бы быть доставлен токсин.

В 1970-е годы уже были известны опухолевые B-лимфоциты (клетки миеломы), которые синтезировали один и тот же тип антител (парапротеин). Эти клеточные культуры использовались для изучения строения молекулы антитела, но не было методики, позволявшей продуцировать идентичное антитело к заданному антигену.

Процесс получения моноклональных антител был изобретён Жоржем Кёлером и Сезаром Мильштейном в 1975 году. За это изобретение в 1984 году они получили Нобелевскую премию по физиологии. Идея состояла в том, чтобы взять линию миеломных клеток, которые потеряли способность синтезировать свои собственные антитела и слить такую клетку с нормальным B-лимфоцитом, синтезирующим антитела, с тем, чтобы после слияния отобрать образовавшиеся гибридные клетки, синтезирующие нужное антитело. Эта идея была успешно реализована и уже к началу 1980-х годов началось коммерческое получение различных гибридов и очистка антител против заданных антигенов.

Однако, так как лимфоциты были мышиные и синтезировали мышиный иммуноглобулин, введение таких моноклональных антител человеку вызывало иммунную реакцию отторжения. В Грег Винтер разработал специальную методику гуманизации моноклональных антител, что в основном снимало проблему иммунного ответа на введение антител больному с терапевтическими или диагностическими целями. Антитела, в которых некоторая часть белков животного происхождения заменялась белковыми компонентами человека, получили название химерных антител.

В начале 2010-х годов учёными из Memorial Sloan Kettering Cancer Center и Eureka Therapeutics получены моноклональные антитела, названные ESK1, которые могут стать
терапевтическим средством для широкого спектра раковых заболеваний, сопровождающихся гиперэкспрессией онкобелка WT1.
ESK1 были разработаны так, чтобы имитировать функции Т-клеточного рецептора, способного распознавать белки, находящиеся внутри клетки, после того как фрагменты этих белков попали на поверхность клетки. Когда Т-клетка распознает аномальные пептиды, она убивает больную клетку. Точно так же ведет себя ESK1.

Гибридомная технология получения моноклональных антител

При введении антигена в организм возникает большое семейство антител, направленных к разным его детерминантам и различающихся даже внутри группы антител, направленных к одной и той же детерминанте. Однако иногда требуется определённый вид антител, специфичных лишь к одной детерминанте антигена и имеющих одни и те же характеристики.Моноклональные антитела – это антитела строго определённой специфичности, продукт одного клона. Моноклональные антитела гомогенны как по специфичности, так и по физико-химическим свойствам. В природе почти никогда не наблюдается истинный моноклональный ответ.
Получение моноклональных антител стало возможным благодаря работам Георга Келера и Цезаря Мильштейна, которые в 1984 г. стали лауретами Нобелевской премии. Они применили оригинальный подход, получив гибрид нормальной антителообразующей клетки (АОК) и опухолевой клетки (гибридому). Гибридома наследовала от нормальной клетки способность к синтезу антител, а от опухолевой клетки – способность к неограниченному числу делений (бессмертие).
Для получения гибридом наиболее подходящими оказались клетки плазмоциты, опухоли, происходящей из плазматических клеток. Эти клетки по своей дифференцировке наиболее соответствовали антителообразующим клеткам, так как сохраняли способность к синтезу иммуноглобулинов. С использованием специальных приемов были получены мутантные плазмоцитомные клетки, не способныесинтезировать нуклеиновые кислоты по резервному пути из гипоксантина и тимидина.
Для получения АОК животных (мышей или крыс) активно иммунизировали определенным антигеном. Когда продукция антител достигала высокого уровня, из селезенки и лимфоузлов животных (мест скопления АОК) готовили суспензию клеток.
Затем вызывали слияние АОК с клетками плазмоцитомы, применяя для этой цели полиэтиленгликоль (ПЭГ) – полиэлектролит, способствующий слиянию клеточных мембран. Гибридома сохраняла способность к клеточному делению, в процессе которого хромосомы обоих ядер перемешивались и образовывали одно общее ядро, содержащее гены иммуноглобулинов обеих клеток – предшественников.
Для того чтобы отделить заданную гибридому от присутствующих в системе отдельных неслившихся клеток и от гибридов иного состава или иной специфичности, чем требуемые, авторы разработали специальную схему, использующую отбор клеток в селектирующей ГАТ-среде, содержащей гипоксантин, аминоптерин и тимидин. Аминоптерин является высокотоксичным агентом, блокирующим синтез пуриновых оснований, необходимых для дальнейшего синтеза нуклеиновых кислот. Это приводит к гибели опухолевых клеток, имеющих метаболический дефект, не позволяющий использовать резервный путь синтеза пуриновых оснований. АОК способны расти в ГАТ-среде, но будучи смертными погибают естественным путем через 1 – 2 недели. Гибридомы же сохраняют жизнеспособность, поскольку сочетают свойства «бессмертной» опухолевой клетки и АОК, использующих обходной метаболический путь синтеза пуринов.
Выжившие в ГАТ-среде гибридомные клетки рассеивают в пластиковые планшеты на 96 лунок ёмкостью 0,2 см3 (в каждую по 10 гибридом), через несколько дней содержимое лунок проверяют на наличие антител нужной специфичности (т. е. моноклональных). Клетки из лунок, содержащих таковые, клонировали, рассеивая по 1 клетке в лунку. Эта клетка-предшественник дает начало формированию «бессмертного» клона, продуцирующего моноклональные антитела. Процедура повторяется до 2 раз.
Полученные клоны гибридомных клеток можно хранить длительное время при -70 оС, как угодно долго культивировать на питательных средах, накапливая антитела, перевивать от одного подопытного животного другому. Секретируемые этими клетками антитела не содержат посторонних антител, физико-химически однородны и могут рассматриваться как чистые химические реактивы.
Следует отметить альтруизм создателей гибридомной технологии. В интересах развития науки Г. Келер и Ц. Мильштейн отказались от патентования своего метода, более того предоставили клеточную линию плазмоцитомы для исследования во все ведущие исследовательские лаборатории в мире.
В настоящее время гибридомная технология лежит в основе получения абзимов, о чем говорилось выше. Моноклональные антитела в силу своей высочайшей специфичности, стандартности и технологичности широко применяются как диагностикумы для определения широкого спектра биологически активных веществ: белков, гормонов, медиаторов воспаления, бактериальных и вирусных антигенов, различных ядов.

Типы моноклональных антител

При лечении рака в Израиле используются различные типы моноклональных антител, которые могут работать по-разному. Некоторые повышают иммунный ответ человека на опухолевые клетки, присоединяясь к ним и действуя как маркер иммунной системы организма, чтобы уничтожить их.

Примером является алемтузумаб (Campath), который используется для лечения хронической лимфолейкозной лейкемии (ХЛЛ). Алемтузумаб связывается с антигеном CD52, который обнаружен на лимфоцитах. После прикрепления антитело привлекает иммунные клетки для уничтожения этих злокачественных.

Некоторые моноклональные антитела усиливают иммунный ответ организма. Другие работают главным образом путем прикрепления и блокирования антигенов на раковых или других клетках, помогаюшим опухолевым клеткам расти или распространяться. Например, Трастузумаб (Herceptin) является антителом против белка HER2. Клетки рака груди и рака желудка иногда имеют большое количество этого белка на их поверхности. Когда HER2 активирован, он помогает этим клеткам расти. Трастузумаб связывается с этими белками и не позволяет им стать активными.

Моноклональные антитела, присоединенные к химиотерапевтическому препарату или к радиоактивной частице, называются конъюгированными. Они используется как самонаводящее устройство для непосредственного попадания одного из этих веществ в раковые клетки. Конъюгированные моноклональные антитела циркулируют по всему телу до тех пор, пока он не сможет найти и зацепиться за целевой антиген. Затем оно доставляет токсическое вещество туда, где оно больше всего необходимо. Это уменьшает повреждение здоровых клеток в других частях тела.

Радиоизотопные антитела: радиоактивно конъюгированные антитела несут на себе небольшие радиоактивные частицы. Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin) является примером. Это антитело против антигена CD20, который обнаружен на лимфоцитах, называемых В-клетками. Антитело обеспечивает доставку радиоизотопов непосредственно к злокачественным В-клеткам и может быть использован для лечения некоторых типов неходжкинской лимфомы. Лечение этим типом антител иногда называют радиоиммунотерапией RIT.

Хемолабелированные антитела несут мощные химиотерапевтические препараты. Они также известны как конъюгаты антитело-лекарство ADC. Препараты часто слишком сильные, чтобы их можно было использовать самостоятельно, это вызывает слишком много побочных эффектов, если бы лекарство не было прикреплено к антителу.

Хемоламелированные антитела, используемые для лечения рака, включают: Брентуксимаб Adcetris, антитело, которое нацелено на антиген CD30 (обнаружено на лимфоцитах) с прикрепленным к нему химиопрепаратом под названием MMAE. Этот препарат используется для лечения лимфомы Ходжкина и анапластической крупноклеточной лимфомы. Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla), также называемый TDM-1, антитело, которое нацелено на белок HER2, присоединенный к химиопрепарату под названием DM1. Он используется для лечения рака молочной железы у некоторых пациенток, чьи раковые клетки имеют слишком много белка HER2.

Список моноклональных антител

Вот список примеров некоторых моноклональных антител: Abciximab (Reopro), Адалимумаб (Humira, Amjevita), Alefacept (Amevive), Lemtrada (Алемтузумаб), Basiliximab (Simulect), Белимумаб (Бенлиста), Безлотокумаб (Зинплава), Canakinumab (Иларис), Certolizumab pegol (Cimzia), Цетуксимаб (Erbitux), Daclizumab (Zenapax, Zinbryta), Denosumab (Prolia, Xgeva), Эфализумаб (Raptiva), Голимумаб (Симпони, Симпони Ария), Inflectra (Remicade), Ipilimumab (Ервой), Ixekizumab (Талтц), Натализумаб (Тисабри), Nivolumab (Opdivo), Olaratumab (Латруво), Omalizumab (Xolair), Паливизумаб (Synagis), Panitumumab (Vectibix), Пембролизумаб (Кейтруда), Мабтера (Ритуксимаб), Тоцилизумаб (Actemra), Трастузумаб (Герцептин), Секукинумаб (Cosentyx), Stelara Устекинумаб…

Каждое моноклональное антитело, перечисленное выше, играет важную роль в целевой онкотерапии и лечении других заболеваний.

Механизм образования и работы

Заключительный этап производства — выращивания культур в биореакторах.

Создание моноклональных антител включает следующие этапы:

  • Мышей (или других животных, которые подходят для этой процедуры), иммунизирует путем введения чужеродного вещества — антигена.
  • Спустя несколько недель, проверяют у них появление иммунного ответа. О нем свидетельствует появление антител к введенному антигену.
  • Если результат положительный, у мышей препарируют селезенку и готовят ее к забору клеток. Для этого орган измельчают, предварительно промыв в дистиллированной воде. В специальном аппарате производится встряхивание создавшейся массы для отделения клеток, которые понадобятся в итоге.
  • Среди клеточного гомогенизата находят Т- или B-лимфоциты, от которых ожидается продукция нужных антител.
  • Эти клетки перемешивают с вытяжкой, содержащей клетки спинного мозга, пораженного опухолью (миеломные). Их способность мутировать активизирует B-лимфоциты.
  • В полученную суспензию добавляют ферменты и инкубируют ее в определенных химических реактивах.
  • Образовавшиеся гибридные клетки выращивают на питательных средах.
  • С помощью иммуноферментного анализа проверяют способность новосозданных клеточных структур выполнять свою функцию.
  • Отобранные клоны клеток замораживают. Они готовы к употреблению в лечебных целях.

Менее распространенными методиками приготовления моноклональных антител является их выращивание непосредственно в теле мыши, встраивание частички гена иммунных клеток человека в генотип вируса, поражающего бактерии (бактериофага), и дальнейшие генноинженерные манипуляции. Все МАТ имеют сходные механизмы работы. Заключаются они в поиске конкретных антигенов, вызывающих заболевание и обезвреживании их.

Препараты на основе моноклонов

В ряде случаев по действующему веществу, а иногда и по названию препарата, можно определить его специфику и механизм воздействия. Главное знать на какие буквы посмотреть. Так, например, окончание «маб» информирует о принадлежности средства к моноклональным антителам, а буквы, стоящие перед ним, подскажут особенности препарата:

  • «-кси-» – химерные;
  • «-у-» – человеческие или «гуманизированные», что обеспечивает достаточный уровень безопасности и снижает вероятность развития побочных эффектов.

Окончание «-цепт» указывает на то, что препарат будет блокировать цитокин, предотвращая кооперацию клеток.

Лечение

Терапия моноклональной гаммапатии (по МКБ-10 недугу присвоен код D47.2) обычно не требуется, правда, учитывая повышенный риск гемобластозов, пациентов с этой парапротеинемией нужно регулярно обследовать. У 47 процентов больных парапротеинемия может сохраняться пожизненно (но не выступает причиной смерти). Среди шестнадцати процентов пациентов развивается миеломная болезнь, а у десяти процентов уровень парапротеина может увеличиваться до значений, которые превышают три грамма.

Также стоит отметить, что у трех процентов больных развивается первичный амилоидоз наряду с макроглобулинемией Вальденстрема, у такого же количества больных наблюдаются другие гемобластозы. Гемобластозы могут развиваться у семнадцати процентов больных спустя десять лет. Они развиваются у 33 процентов через двадцать лет непосредственно после установления диагноза о наличии моноклональной гаммапатии доброкачественного характера. Порой пациентов в рамках лечения подвергают химиотерапии.

Таким образом, первичное доброкачественное, хроническое и безсимптомное состояние не требует специального лечения моноклональной гаммапатии. Но пациентам необходим продолжительный контроль количества моноклонального иммуноглобулина в крови. То есть все лечение в данном случае сводится к тому, чтобы ждать и наблюдать.

История появления лекарств с моноклональными антителами

Как уже отмечалось выше, лекарства, содержащие моноклональные антитела — это относительно новая группа препаратов. Однако, история их появления уходит своими корнями еще в 90-е годы позапрошлого века. Именно тогда при очередной вспышке дифтерии, которая до появления вакцинации была смертельным приговором для многих детей, появилась идея создать препарат, нейтрализующий дифтерийный токсин — главный поражающий фактор этой болезни. Так был создан дифтерийный анатоксин, который после введения его заболевшему обезвреживал основной «поражающий яд», что приводило к значительно более благоприятному исходу болезни. Однако, проблема была в том, что антитела, входившие в состав сыворотки, брались от подопытных животных и поэтому далеко не всегда подходили людям, вызывая при введении побочные отрицательные реакции.

В дальнейшем ученые пошли по пути расшифровки химического строения различных антител и изучения механизмов их взаимодействия с антигенами. За исследования в этой области была получена не одна Нобелевская премия. Но цель была более глобальная: научиться искусственно создавать антитела, которые вырабатывает иммунная система человека для нейтрализации болезнетворных антигенов. Первым результатом, который имел практическое значение, было изобретение в 1975 году препарата, помогающего при лечении миеломной болезни — разновидности рака крови. При этом заболевании в кровяном русле появляются патологические белки, которые постепенно разрушают кости, приводя к их патологическим переломам. Именно поиск препарата, который мог бы связывать и нейтрализовывать эти «зловредные белковые молекулы», стал причиной появления на свет целой группы препаратов, в состав которых входили моноклональные антитела. И если до появления этих препаратов больные становились инвалидами и погибали в течение всего 2-4 лет, то с началом эры моноклональной терапии продолжительность их жизни значительно увеличилась.

Гибридомные технологии

С развитием современной науки стало возможным искусственно синтезировать моноклональные антитела к определённым АГ. Суть гибридомных технологий — слияние иммунизированной антителобразующей клетки с миеломной (опухолевой). Гибридома — гибридная клетка — продуцирует строго заданные МкАТ к конкретному АГ.

Гибридомные технологии учитывают уникальные свойства высокой специфичности МкАТ и возможность использования для их получения неполностью очищенного АГ. Препараты МкАТ легко «отмываются» от примесей, их можно получать в неограниченных количествах.

Первые гибридомы были получены на основе мышиных лимфоцитов. Но после введения человеку мышиных антител у него развивалась тяжёлая анафилактическая (аллергическая) реакция. В настоящее время создаются химерные (гуманизированные), обладающие более слабой иммуногенностью соединения на основе гибридных мышиных и человеческих моноклональных антител.

Химерные МкАТ содержат вариабельные «мышиные» и константные «человеческие» участки.

Строгая специфичность моноклональных антител позволяет не только обнаружить и разрушить ткани, несущие искомый АГ (например, раковую опухоль). Присоединение к МкАТ радиоактивных изотопов, цитостатических или токсических веществ делает возможным их доставку непосредственно к «больным» клеткам, без повреждения здоровых тканей.

Меченые радиоизотопами и флюоресцирующими веществами МкАТ используются в медицине, прикладной иммунологии (диагностические сыворотки), биохимии, молекулярной биологии.

Проводятся доклинические и клинические испытания препаратов МкАТ для лечения ряда опухолей, аутоиммунных и инфекционных заболеваний. Разработаны методики применения моноклональных антител для активной и пассивной иммунизации.

Моноклональные антитела при псориазе! Есть лечение!

Моноклональные антитела — новое поколение лекарственных препаратов, обладающих 80% эффективностью при лечение псориаза и псориатического артрита. цель моноклона — снижение активности Т-клеток.

Моноклональные антитела продуцируются (создаются) клетками иммунной системы и синтезируются для большей части природных антигенов (белков).

Преимущества моноклональных антител

Для лечения тяжелых форм псориаза назначают прием системных глюкокортикостероидов (стероидные гормоны, продуцируемые корой надпочечников), которые влияют на гормональный фон и подавляют местную иммунную систему. Моноклональные антитела воздействуют только на активные клетки псориатического воспаления и не подавляют иммунитет всего организма. Лечебный  эффект — уменьшение активности воспаления.

Не меньшим преимуществом подобного лечения — двунаправленная деятельность моноклонов:

  1. По научному: влияние на цитокины, предназначенные для регулирования межклеточного взаимодействия, а также для передачи химических сигналов воспалительному процессу и пролиферации.Проще говоря: мощный белок атакует злокачественные клетки и вирусные частички.
  2. Нормализует деление клеток кожи, следовательно пропадают бляшки псориаза.

Недостатки лечения моноклональными антителами

Среди недостатков лечения моноклональными антителами стоит выделить:

  • высокую стоимость препаратов;
  • побочные эффекты и противопоказания;
  • необходимость во врачебном контроле;

Цена препаратов с моноклональными антителами в Москве:

  • Стелара, раствор: 158000-224500 р. за 45 мг, одна доза препарата;
  • Хумира, раствор: 49000-86300 р. за 40 мг, одна доза препарата;
  • Ремикейд, лиофилизат для приготовления раствора: 43411 р. за 100 г.;
  • Симпони, раствор: 61000 р. за 100 г., одна доза препарата.

Не стоит забывать, что терапия псориаза нуждается в комплексном подходе, поэтому одних лекарств недостаточно. Помимо использования моноклональных антител, существуют строгие требования к диете и проведению ежедневных гигиенических процедур.

Стоимость лечебного курса моноклональными антителами

Цена лечебного курса в Москве стартует от 50 000 рублей. Стоимость обусловлена трудоемкостью производства моноклонов. При их изготовлении применяют передовые технологии и задействуют точное хирургическое оборудование.

Побочные эффекты

Применение препаратов, содержащих моноклональные антитела, вызывают следующие побочные эффекты:

  • головные боли и тошнота;
  • гиперемия кожных покровов (переполнение кровью сосудов кровеносной системы);
  • вялость и сонливость;
  • диарея;
  • депрессия;
  • колебания кровяного давления;
  • образование тромбов;
  • аритмия (нарушение ритма сердца);
  • кровотечение из носа;
  • отеки в легких (увеличение риска пневмонии);
  • инфекции мочевых путей;
  • конъюнктивит (воспаление слизистой оболочки глаза);
  • зуд;
  • сыпи.

Из-за нежелательных эффектов терапия моноклонами проходит под руководством и строгим контролем лечащего врача. Попытки самолечения приводят к серьезным проблемам и усугублению заболевания

С осторожностью к моноклонам следует отнестись беременным и людям с тяжелыми инфекционными болезнями (ВИЧ, гепатит, краснуха и т.п.)

Безопасны ли моноклональные антитела при псориазе?

Моноклональные антитела не безопасны. При использовании моноклонов снижаются защитные силы человеческого организма, что сказывается на увеличении риска возникновения инфекционных и онкологических заболеваний.

Выводы

Недостатки: высокая цена, побочные эффекты, врачебный контрольПреимущества: эффективность 80%, быстрый результат, воздействие именно на причину заболевания.

Ученые не определились с причиной возникновения псориаза, однако акцент ставится на иммунные нарушения. По утверждению врачей, этот воспалительный процесс связан со сбоем в работе Т-клеток

При борьбе с псориазом важно остановить пагубное действие иммунных клеток — моноклональные антитела с этим справляются

Получите пошаговую инструкцию, диету и план лечения!

Бесплатная и эффективная программа от Псориаза!Выберите любимую социальную сеть:

Первый этап исследований

В конце XIX – начале ХХ века была произведена иммунизация антителами животного происхождения. Исследователи с давнего времени интересуются различными механизмами, действующими в организме человека. Один из наиболее занимательных из них – процесс создания разнообразных антител. Эти элементы обладают уникальной особенностью по отношению к чужеродным веществам (антигенам). Исследования ученых были направлены на выявление механизма работы этих антител.

Одним из первых шагов в освещении данной проблемы стало открытие методов избавления от дифтерии. Этим вопросом была занята группа ученых Института инфекционных патологий Берлина. Надо отметить, что дифтерия в конце XIX в. считалась смертельно опасной. Эмиль Беринг (иммунолог-бактериолог) сделал предположение о том, что лечение данной патологии может быть успешным при проявлении естественной реакции защиты путем нейтрализации токсина, выделявшегося дифтерийными бактериями. Совместно с японским ученым Китасато Беринг установил, что для защиты неиммунизированных животных может вводиться антитоксин (сыворотка) иммунизированных зверей.

В 1894 году в Германии во время дифтерийной эпидемии, которая унесла жизни порядка 50 тысяч детей, были изготовлены первые 25 000 доз антитоксина. Беринг в 1901 году был награжден Нобелевской премией за разработку сыворотки. Однако на тот момент эффективность антитоксина являлась достаточно низкой. Это было связано с тем, что выработка антител осуществлялась организмом не человека, а животного. В связи с этим вырабатывался только пассивный иммунитет. Кроме того, вводить антитоксин было необходимо непосредственно после инфицирования, в противном случае это не являлось целесообразным и вообще не приносило никакого эффекта.

Антисывороточная терапия людей использовалась также Жюлем Эрикуром и Чарльзом Ричетом. Проводя иммунизацию животных тканью саркомы, они вводили сыворотку в организм людей, страдающих от онкологических заболеваний. К середине тридцатых годов ХХ в. практическое внедрение средств для формирования пассивного иммунитета прекратилось. Это было связано с открытием антибиотиков, обладавших широким спектром активности.

Генно-инженерные препараты: дополнение к базисной терапии

По-новому взглянуть на лечение аутоиммунных заболеваний позволила разработка терапевтических моноклональных антител . Принципиально новый класс препаратов получен благодаря достижениям генной инженерии. Для понимания механизма действия этих лекарств стоит вспомнить о том, как работают иммунные клетки в норме и при патологии , .

Иммунная система — это сложный механизм, состоящий из множества «винтиков» — иммунных клеток. Каждая из них имеет свои функции и занимает определенное место в общей структуре защитной системы. В ответ на поступление «вражеского» агента (антигена) включаются компоненты врожденного иммунитета — неспецифические факторы защиты. Это нейтрофилы, эозинофилы и базофилы, которые первыми стоят на пути у вредного воздействия.

Винтики крутятся — активируются новые компоненты иммунной системы. В борьбу с патогеном вступают Т- и В-лимфоциты. Они включают более тонкие механизмы защиты — специфическую цитотоксичность. Вырабатываются антитела, ищут себе «жертву» Т-киллеры… Тонкая регуляция процесса с помощью цитокинов позволяет быстро достигнуть поставленной цели. Согласованное действие всех компонентов иммунитета приводит к выполнению программы — уничтожению патологического агента.

Во время подбора подходящих «деталей» для механизма — при селекции лимфоцитов — неизбежно возникают ошибки. Иммунная система производит аутореактивные клоны — клетки, которые специфичны к антигенам тканей организма. В норме они отсеиваются в «мастерских» — тимусе и лимфатических узлах. Те клоны лимфоцитов, которые не различают собственные и чужеродные антигены, сразу же уничтожаются еще до того, как они приступят к выполнению своей функции.

При аутоиммунных заболеваниях можно подавлять сразу весь сложный механизм иммунитета, что и делают препараты классической терапии. Но это оставляет человека без защиты от вражеских агентов — бактериальных инфекций, вирусов и прочих патогенов. Поэтому предпочтительнее сохранить активность иммунной системы в целом, избавив человека от аутоагрессии определенных ее компонентов. Именно так работают новые препараты — моноклональные антитела.

Биологические агенты воздействуют на отдельные «винтики» механизма иммунной защиты. Их мишенями могут быть цитокины и их рецепторы, мембранные молекулы лимфоцитов. В зависимости от точки приложения препарата моноклональные антитела делятся на группы (рис. 4):

  1. Ингибиторы ФНО (фактора некроза опухолей) — инфликсимаб, этанерцепт, цертолизумаб, голимумаб, адалимумаб.
  2. Блокаторы интерлейкиновых рецепторов — тоцилизумаб (ИЛ-6R), канакинумаб (ИЛ-1R), секукинумаб (ИЛ-17R).
  3. Анти-В-клеточные антитела (антитела к мембранным молекулам CD20) — ритуксимаб, белимумаб .
  4. Анти-Т-клеточные антитела (антитела к молекулам CD80 и CD86) — абатацепт .

«Индивидуализация лечения ревматоидного артрита: курс на достижение оптимальных результатов»

Ингибиторы ФНО

Ингибиторы фактора некроза опухолей — это первые моноклональные антитела, внедренные в ревматологическую практику. В эту группу входят инфликсимаб, этанерцепт, цертолизумаб, голимумаб, адалимумаб.

Фактор некроза опухолей (ФНО) — это провоспалительный цитокин (вещество, которое стимулирует развитие воспалительной реакции). В норме при его выделении происходит пролиферация клеток сосудов, активация макрофагов, лизис опухолевых агентов. Эти эффекты играют важную роль в защите организма от патогенов. Воспаление можно считать ответной реакцией на воздействие повреждающих факторов.

Однако влияние ФНО на суставы при ревматических заболеваниях нельзя назвать положительным. Так, при ревматоидном артрите цитокин стимулирует размножение синовиальных фибробластов — клеток оболочки сустава. Это приводит к формированию паннусов — разрастаний агрессивной ткани. С течением заболевания процесс воспаления и деструкции распространяется на суставный хрящ и подлежащие кости (рис. 5).

Рисунок 5. Патологические изменения в суставе при ревматоидном артрите. Аутоиммунный процесс вызывает появление эрозий, синовит (воспаление синовиальной оболочки), разрушение суставного хряща.

Как и все лекарства моноклональные антитела имеют противопоказания, к ним относятся:

  • непереносимость компонентов, входящих в состав препаратов;
  • обострение патологий инфекционного характера;
  • злокачественные опухоли;
  • сердечная недостаточность;
  • гепатит B.

Беременным и женщинам, кормящим грудью, не рекомендуется принимать данные лекарства. Препараты не назначаются несовершеннолетним детям и людям в пожилом возрасте.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector